2000年12月28日 上海超级计算中心正式落成并对外开放。投入运营的神威-I超级计算机是当时国内运算速度最快的商业化超级计算机，其峰值计算速度达到每秒3840亿次浮点计算。上海超级计算中心成为国内第一家面向全社会开放的高性能计算公共服务平台。

2001年6月28日 “上海气象局—上海超级计算中心数值天气预报联合实验室”成立。上海市副市长严隽琪和国家气象局副局长颜宏为实验室揭牌。此后，上海超级计算中心开始广泛服务气象、水利、环境监测等各类公益事业。

2002年7月10日第1个分中心成立：上海交通大学分中心。上海市副市长严隽琪出席仪式并启动了首个科研项目。截止到2020年，上海超级计算中心共成立17个分中心。

2003年1月31日上海超级计算中心参与的项目“薄板冲压工艺与模具设计理论，计算方法和关键技术及在车身制造中的应用”获“国家科学技术进步奖”一等奖。此后，上海超级计算中心共获得国家及上海市科技进步奖10余次。

2003年6月20日“神威”新世纪-64P集群机落户上海超级计算中心并正式投入运营。它是上海超级计算中心部署的第一台通用集群系统，主要服务于汽车设计、市政工程、航天航空、船舶制造等工业工程领域。

2004年11月15日曙光4000A超级计算机正式投入运营。它是当时国内计算速度最快的商业化超级计算机，峰值计算速度达到每秒10万亿次浮点计算，在2004年6月世界超级计算机TOP500排行榜上排名第十。中国因此成为了继美、日之后第三个跨越了10万亿次超级计算机研发和应用的国家。

2005年8月18日上海超级计算中心挂牌“中国国家网格主节点”。由国家863计划重大专项支持的中国国家网格，通过资源共享、协同工作和服务机制，有效支持科学研究、先进制造和信息服务等应用。

2005年9月14-16日上海超级计算中心主办“高性能计算战略研讨会”。14位中国科学院院士和3位中国工程院院士参加会议，共同探讨高性能计算发展面临的“机遇与挑战”。

2005年10月25-26日“2005高性能计算应用大会”在上海超级计算中心举行。会议邀请了美国、韩国、加拿大、芬兰等国家的知名超级计算中心参加。自此，上海超级计算中心走向国际，开始与国外同行进行广泛交流。

2007年4月上海超级计算中心科学与工程计算部荣获中华全国总工会授予的“全国五一劳动奖状”和上海市人民政府授予的“2004-2006年度上海市劳模集体”称号。二十年来，上海超级计算中心多次获得国家和省部级各项荣誉。

2008年7月17日上海超级计算中心与AMD公司设立“AMD—SSC联合技术实验室”。通过与一线软硬件厂商合作，上海超级计算中心不断提升CPU评测、协处理器应用、并行软件优化等各方面的技术经验。

2009年2月27日上海超级计算中心参与的项目“超大直径、超长距离隧道盾构推进技术”（沪崇苏隧桥工程）获得“上海市科技进步奖”一等奖。多年来，上海超级计算中心为多项大型市政工程项目提供了技术支持，使工程建设更为安全高效。

2009年6月15日上海超级计算中心三期扩建工程——百万亿次超级计算机“魔方”正式开通。2009年6月，“魔方”超级计算机以180.6TFlops的Linpack实测性能在世界超级计算机TOP500排行榜上排名世界第十、亚洲第一。这是中国超级计算机第二次排入世界前十并首次排名亚洲第一。“魔方”的名字是通过全国征名活动从4000多个候选名字中选出的。

2009年12月-2010年5月基于“魔方”超级计算机，上海超级计算中心推出“科学应用规模倍增活动”。这项活动不仅显著增加了大规模科学计算作业的机时使用比例，还催生了一系列高水平的应用研究成果。

2010年9月在线计算平台——“Xfinity”V1.0正式发布。

2011年2月“超大规模并行电磁计算”联合实验室完成了国内某大型飞机平台上的通信天线和大型相控阵天线的完整精细模型电磁特性精确计算。2010年，上海超级计算中心与西安电子科技大学合作建成最大并行计算规模达2000 CPU核的大规模电磁精细仿真平台。这是我国成功运行的最大规模的电磁精细仿真平台。

2012年6月21日上海超级计算中心新部署的IBM集群机发布。经用户投票，该机器被命名为“蜂鸟”。蜂鸟专门用于服务工业企业用户，其峰值运算速度为21Tflops。

2013年9月26日上海超级计算中心用户成果“原子力显微镜实空间观测分子间相互作用”登上《科学》（《Science》）杂志。至此，在《Nature》和《Science》上我国首篇超算平台支持论文均标注为上海超算。

2014年4月1日上海超级计算中心（SSC）与德国斯图加特高性能计算中心（HLRS）签署《战略合作谅解备忘录》。此前，SSC已分别于2008年和2010年与SHARCNET（加拿大共享学术研究计算网络）和BSC（西班牙巴塞罗那超级计算中心）达成战略合作伙伴关系。

2016年1月2015年9月“魔方”停机退役后，上海超级计算中心部署了峰值计算速度为400TFlops的“魔方II”超级计算机。仅1个多月后，“魔方II”的计算资源就被用足。

2016年4月1日上海大数据联盟成立。至2020年，上海大数据联盟已发展聚集700余家会员单位。上海超级计算中心是上海大数据联盟的秘书长单位，通过推动产、学、研、用等机构的有效结合，促进了大数据产业健康发展。

2017年3月21日上海超算科技有限公司入驻上海临港软件园。上海超算科技有限公司成立于2016年5月，是由上海超级计算中心和曙光信息产业股份有限公司（股票代码603019）联合投资的高科技企业，也是上海超级计算中心转型发展的市场化核心载体。

2018年10月25日至 11月12日上海超级计算中心向上海长三角区域空气质量预测预报中心提供了115个计算节点（2760 CPU核）的计算资源，为2018年中国国际进口博览会期间区域大气污染联防联控等工作提供了重要支撑。

2020年1月12日“魔方Ⅲ”超级计算机正式对外运营。魔方Ⅲ全机CPU核数达35840个，峰值计算速度为3.3PFlops，是当时国内采用全通用CPU的计算能力较强的超级计算机之一。

2020年1月上海超级计算中心联合兰州超算中心等多家合作伙伴，统筹协调了大规模的免费计算资源，为新型冠状病毒的治疗和研究提供了药物虚拟筛选和分子动力学模拟支撑，帮助中南建筑设计院（CSADI）进行了雷神山医院的负压病房通风系统的设计。